14次 摘要：目的:探讨慢性心力衰竭患者心脏再同步化治疗 (CRT) 前后血清炎症因子肿瘤坏死因子- (TNF-) 、白细胞介素-1 (IL-1) 和白细胞介素-27 (IL-27) 水平的变化.方法:选取70例慢性心力衰竭患者, 分为联合治疗组和单纯药物组各35例, 其中单纯药物组行优化药物治 --> 摘要：目的:探讨慢性心力衰竭患者心脏再同步化治疗 (CRT) 前后血清炎症因子肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、白细胞介素-1 (IL-1) 和白细胞介素-27 (IL-27) 水平的变化.方法:选取70例慢性心力衰竭患者, 分为联合治疗组和单纯药物组各35例, 其中单纯药物组行优化药物治疗, 联合治疗组在此基础上行CRT治疗.比较两组治疗前以及治疗后3个月血清TNF-α、IL-1和IL-27水平及左室射血分数 (LVEF) 、左室舒张末期内径 (LVEDd) 及左室质量指数 (LVMI) 的变化.结果:两组治疗后TNF-α、IL-1和均明显下降, IL-27明显升高, 且联合治疗组变化较单纯药物组更显著 (P<0.05) , 两组LVEDd、LVEF及LVMI均优于治疗前, 且联合治疗组优于单纯药物组, 有统计学差异 (P<0.05) .结论:慢性心力衰竭患者CRT治疗后, 炎症因子水平及心功能均得到改善.TNF-α、IL-1和IL-27水平指标可以作为评价CRT效果的指标之一. 关键词：心脏再同步化治疗; 慢性心力衰竭; 炎症因子; 随着对慢性心力衰竭 (chronic heart failure, CHF) 研究的深入以及研究证据的不断增加, 心脏再同步化治疗 (cardiac resynchronization therapy, CRT) 展示出了良好的应用前景, 目前已成为CHF治疗中重要的非药物手段, 对于部分CHF患者, CRT已被多个指南作为I类推荐, 且适应证逐渐扩大[1-2].CRT可以消除CHF时存在的病理性室内传导阻滞, 可明显改善患者心功能及临床症状, 对于延缓CHF病程、降低患者住院率、死亡率及具有良好的效果[3].目前研究认为, 在CHF的发病过程中, 有多种机制的参与, 其中包括神经内分泌系统激活、心肌细胞凋亡以及心室重构等因素[4].近年发现多种炎症因子亦可能参与CHF的发展过程[5], 并认为炎症因子水平可能是CHF患者预后的独立预测因子.但CRT术后CHF患者心功能改善的同时, 是否伴随炎症因子的变化尚有待探讨.本研究观察CHF患者接受CRT治疗前后肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 、白细胞介素-1 (IL-1) 和白细胞介素-27 (IL-27) 的变化, 探讨CRT治疗后患者炎症因子的改变. 1 资料与方法 1.1 一般资料 收集2016年3月至2017年12月在我院心内科住院治疗的CHF患者70例, 入选标准:①均符合Framingham诊断标准;②左室射血分数 (LVEF) ≤0.35;③窦性心律, 伴完全性左束支传导阻滞, 且QRS波≥120 ms;④心功能Ⅲ～Ⅳ (NYHA分级) , 并且已接受最大耐受量的药物治疗.排除标准:①合并肝肾等重要脏器器质性病变;合并肿瘤或其他严重疾病;②不能遵嘱随访或中断药物治疗者;③合并感染性疾病.按患者意愿分为联合治疗组与单纯药物组各35例.两组一般资料比较无统计学差异 (P>0.05, 表1) .本研究获得我院伦理委员会批准认可, 所有患者均知情同意. 表1 两组一般资料比较 1.2 方法 1.2.1 治疗方法 单纯药物组仅采用优化药物治疗, 联合治疗组给予优化药物+CRT治疗.药物治疗方案包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素转换酶受体拮抗剂、β受体阻滞剂、洋地黄等强心药物等.CRT植入方法:经锁骨下静脉穿刺后送入起搏电极导线, 心房心室的电极导线分别置于右心耳、右室心尖/低位间隔和冠状窦的属支侧静脉或侧后静脉内.植入左室电极导线的方法:首先行冠状窦逆行造影以明确属支血管的走行情况, 先选择侧静脉或侧后静脉为靶静脉.测试完成之后, 将电极导线分别与起搏器相应插孔进行连接, 然后将起搏器置于胸大肌前的囊袋内, 将皮肤切口缝合. 1.2.2 心脏彩色多普勒检查 分别于治疗前、治疗3月后使用Philips iE Elite 彩色超声诊断仪, 由专人对患者进行心脏彩色多普勒检查, 探头频率3～5 MHz.患者取左侧卧位, 分别对四腔心切面、 左右心室流出道切面、左心室长轴切面、 3血管切面、主动脉弓以及动脉导管弓等大动脉短轴的多个切面进行测量.测定LVEF及 左室舒张末期内径 (LVEDd) , 并采用Devereuxz校正计算左室质量, 计算左室质量指数 (LVMI) , LVMI=左室质量/体表面积. 1.2.3 血清炎症因子检测 分别于入院后次日早晨及治疗3月时, 采集空腹静脉血4 mL, 5 000 r/min离心20 min, 待标本分离完成后, -20 ℃保存.应用ELISA方法检测TNF-α、IL-1和IL-27水平, 操作按照说明书进行, 利用酶标光度计读取检测结果. 1.3 统计学分析 使用SPSS 20.0 统计软件进行分析.计量资料的表示采用均数±标准差, 两组比较采用t检验.P<0.05为有统计学差异. 2 结果 2.1 两组心功能指标的比较 与治疗前比较, 治疗后两组LVEDD、LVMI下降, 且联合治疗组小于单纯药物组 (P<0.05) ;两组LVEF均较前增加, 且联合治疗组高于单纯药物组 (P<0.05, 表2) . 表2 两组治疗前后心功能指标的比较 2.2 两组炎症因子质量浓度的比较 与治疗前相比, 治疗后, 两组TNF-α、IL-1降低, IL-27水平增加, 且联合治疗组较单纯药物组改变更为明显 (P<0.05) , 见表3. 表3 两组血清TNF-α、IL-1和IL-27质量浓度比较 3 讨论 CHF在全球均表现出发病率日益升高的特征, 是各种心血管疾病和相关疾病的严重阶段和终末阶段, 迁延期长, 病死率高.其发病机理涉及血流动力学异常、心肌缺血以及炎性因子等作用, 使神经内分泌系统的激活、心室重构, 进而导致心功能下降.目前, CHF的治疗已经由单纯纠正心功能转向针对长期的治疗目标, 治疗的关键在于如何防止和延缓心肌重构, 从而进一步降低心衰患者的病死率和再住院率.CRT在传统右心房、右心室双心腔起搏基础上增加左心室起搏, 纠正心力衰竭时因传导异常所导致的房室、室间和/或室内运动不同步, 恢复其同步性, 长期应用可以改善神经内分泌环境、逆转心肌重构.但关于CRT是否能够改善CHF发病机制的环节, 目前研究尚较少.本研究对比CRT植入后炎症因子的改变, 探讨CRT对CHF患者炎症状态的影响. 内源性炎症细胞因子和神经内分泌激素激活与心室重构的发生密切相关[6], 在CHF病理生理学过程中发挥关键作用, 是CHF疾病过程中炎症网络调控的一部分[7].严重心力衰竭时, 炎症因子增加、抗炎症性细胞因子相对或绝对不足, 细胞因子网络平衡紊乱, 可能参与CHF 的发生和发展[8].研究发现, 炎症因子TNF-α、IL-1在CHF患者中均增高, 在射血分数正常的CHF患者, 二者亦明显增高[9].但其在CHF时激活的机制尚未明了. TNF-α主要由激活的巨噬细胞生成, 缺血时TNF-α合成上调, 通过激活多个细胞凋亡途径, 可诱导细胞凋亡和增加细胞坏死, 室壁重构、变薄, 影响心肌收缩力[10].邬涛等[11]研究发现, CHF患者中TNF-α水平增高, 且与心室重构的指标如左室心肌质量指数正相关, 显示TNF-α水平是左室重构的独立影响因素.TNF-α还可通过刺激单核巨噬细胞和血管内皮细胞产生IL-1, IL-1是一种很重要的致炎因子, 其中IL-1β能够诱导心肌细胞肥大, 降低心脏泵功能, 促进心肌纤维化, 可影响β肾上腺素激动剂对心肌细胞的正性变力性效应, 进而诱导CHF的发生、发展.IL-27是一种具有双向调节免疫功能的细胞因子, 主要由树突状细胞 (DCs) 及单核细胞分泌, 既往研究发现其在CHF患者中表达下调, 且与心功能的恶化程度呈反比[12].周建松等[13]研究亦发现, CHF患者外周血IL-27水平较低, 且与hsCRP水平负相关, 与LVEF水平正相关, 提示IL-27水平与CHF病情严重程度密切相关. 杨玉春等[14]研究发现, CRT能降低心力衰竭患者血清炎症因子TNF-α、IL-6、趋化因子-1及高敏C反应蛋白 (hsCRP) 浓度, 此可能与心脏功能改善及阻断炎症因子网络有关.李朋等[15]研究也显示, CRT 治疗可以显著减低hsCRP、IL-6、TNF-α 因子的表达, 而常规治疗组上述因子水平则无显著变化, 因此认为CRT 治疗可以抑制CHF的炎症反应状态.本研究发现TNF-α因子改变与既往研究类似, 而IL-27在该人群中治疗后亦明显升高, 显示出CRT对CHF患者炎症状态的改善可能具有良好的作用.但这种改变是心功能改善的原因还是结果, 尚有待进一步研究. 目前有研究者试图采用药物控制炎症因子的变化, 以达到减慢CHF的进展, 改善预后的目的.乙酮可可碱 (PTX, 二甲基黄嘌呤衍生物) 可抑制TNF-α的合成, Sliwa等[16]采用PTX治疗扩张型心肌病患者6个月后发现, 患者TNF-α水平明显下降, 心功能指标则明显改善, 由此认为炎症因子水平的改变可以作为CHF治疗的一个目标;亦有采用他汀类药物通过降低hs-CRP 水平治疗CHF, 但并未明显降低CHF患者的死亡率或者得到生活质量的改善[17].目前通过干预炎症因子治疗CHF所得的研究结果不一致, 具体原因及机制有待进一步探讨. 本研究发现, 两组患者治疗后心功能指标均明显优于治疗前, 且联合治疗组改善更显著, 而炎症因子水平亦显示出明显改变, 与前述研究相符.推测血清中TNF-α、IL-1和IL-27水平改变与心功能改善有关, 有可能作为判断CRT治疗效果的指标.但是由于本次研究病例数有限, 及随访时间较短, 尚不足以确认TNF-α、IL-1和IL-27指标对患者预后评估的价值. 综上所述, 本研究显示CHF患者经CRT治疗后, 心功能得到有效缓解, 血TNF-α、IL-1和IL-27水平呈显著降低趋势, 提示CRT治疗有显著效果.TNF-α、IL-1和IL-27水平有可能成为评价CRT治疗效果的一个指标. 参考文献 [1] 张澍, 黄德嘉, 华伟, 等.心脏再同步治疗慢性心力衰竭的建议 (2013 年修订版) [J]. 中华心律失常学杂志, 2013, 17 (4) : 247-261. 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